Mol Cell | 张宏组解析内质网定位蛋白TMEM39A/SUSR2诱导自噬活性的机制

细胞膜自噬（autophagy）是真核生物学里水平保守的分解途径。细胞膜通过过渡到双层膜的自噬小棒状，将包裹的底物运送到脂质进行分解，维持机棒状稳态抵消。多细胞膜生物学自噬小棒状的过渡到和成熟过渡期更进一步需要多种抗原相互配合起着。张玉课题组以脊椎动物为模式生物学认定了一系列参与自噬小棒状过渡到和成熟过渡期更进一步的新的基因序列，并将这些多细胞膜生物学特有的自噬新的基因序列命名为epg基因序列。近年来他们借助脊椎动物和细胞膜系为模型，研究者发育更进一步里自噬活性的调控内源性。2019年12月2日，Molecular Cell杂志离线发表了南京大学生物学物理所长张玉课题组题为“The ER-localized transmembrane protein TMEM39A/SUSR2 regulates autophagy by controlling the trafficking of the PtdIns(4)P phosphatase SAC1”的研究者论文，该文探究了细胞质整合的膜抗原TMEM39A/SUSR2通过调节PtdIns(4)P的脂质SAC1从细胞质到高尔基棒状的运输工具，从而调控自噬活性的新的机制。在脊椎动物受精里，p62相异抗原SQST-1在epg-7突变棒状里过渡到大量抗原聚集棒状，这些抗原聚集棒状可通过提高自噬活性而清洗。研究者小组通过RNAi遗传筛选，认定了一个促使自噬活性的新的基因序列，命名为susr-2。两栖类susr-2的相异基因序列TMEM39A编码细胞质整合的一环膜抗原。人类遗传学分析方法见到，TMEM39A/SUSR2是白血病硬化(multiple sclerosis)和全面性红斑狼疮(systemic lupuserythematosus)等自身诱发哮喘的易感底物。进一步物理见到，TMEM39A/SUSR2基本功能丧失就会促使两栖类细胞膜自噬小棒状的过渡到和成熟过渡期。在SUSR2敲减的细胞膜里，GFP-P4Csidc标记的PtdIns(4)P点状结构明显增大，并与Lysotracker共整合，表明早期内吞棒状/脂质上PtdIns(4)P的水平增大。以往研究者表明栓连抗原HOPS复合物可以促使依赖性自噬小棒状与早期内吞棒状/脂质融合的STX17/SNAP29/VAMP8复合棒状的拆解，进而促使自噬小棒状成熟过渡期。该研究者见到在SUSR2 敲减细胞膜里，增大的PtdIns(4)P促使HOPS复合棒状被招聘到早期内吞棒状/脂质上，从而促使自噬小棒状的成熟过渡期。细胞膜内PtdIns(4)P的水平和分布受磷脂吡啶脂类-4激酶（PI4Ks）和PtdIns(4)P脂质SAC1的相互配合调控。作为一环膜抗原，SAC1分别通过COPII依赖性的反式输送和COPI依赖性的逆行输送在细胞质和高尔基棒状彼此之间循环。物理见到，SUSR2作为相接抗原可以与SAC1和COPII运输工具小泡的外层抗原SEC23/SEC24相互起着。SUSR2敲减细胞膜里，SAC1与SEC23/SEC24相互起着逼近，进而导致SAC1很难有助于输送到高尔基棒状，而在细胞质上累积。这些最近，SUSR2有着促使SAC1从细胞质到高尔基棒状的输送的起着。此外，在SUSR2 敲减的细胞膜里，细胞质上积累的SAC1水解PtdIns(4)P从而增大PtdIns(3)P的合成，促使自噬起始的ULK1/FIP200/ATG13复合物的过渡到，进而促使自噬起始过渡期自噬小棒状的过渡到。以往人们多重视PtdIns(3)P在自噬闭环里的起着，这文里核心内容研究者了PtdIns(4)P在自噬小棒状过渡到和成熟过渡期里的基本功能。另外TMEM39A/SUSR2还是多种自身诱发哮喘的易感底物，该成果为研究者这些哮喘的发生获取了藏宝图。据报，该工作由南京大学生物学物理所长张玉课题组顺利进行。张玉研究者员为本文的的通讯原作者，张玉课题组文员研究者员苗广艳和Clark研究者生张玉洁为本文的共同第一原作者，张玉课题组Clark研究者生陈迪也参与了这项研究者工作。值得注意出处：GuangyanMiao13,YujieZhang13,DiChen1,et al.The ER-Localized Transmembrane Protein TMEM39A/SUSR2 Regulates Autophagy by Controlling the Trafficking of the PtdIns(4)P Phosphatase SAC1.Molecular Cell.Available online 2 December 2019.